Nacido en Bayamo, Cuba, el 24 de febrero de 1943. Estuvo muy influido por la música tradicional cubana y con el feeling, ese estilo musical que se inició en Cuba en los años cuarenta: el sentimiento definía la interpretación.

Con 21 años, se incorporó como músico al cuarteto Los Bucaneros, con el que realizó sus primeras interpretaciones profesionales. Un año más tarde, en 1965, publicó como solista Mis 22 años, en el que incluyó nuevos elementos musicales y vocales que, con el tiempo, se convertiría en precursores de la música cubana posterior.

En 1968 ofreció su primer concierto con Silvio Rodríguez en la Casa de las Américas. A partir de allí comenzó a gestarse lo que, luego, se conocería como "el movimiento musical popular de la Nueva Trova", paradigma de la canción comprometida. En aquellos años, muchos otros artistas interpretaron sus canciones en la Casa de las Américas, entre ellos: Violeta Parra, Mercedes Sosa, Daniel Viglietti, Chico Buarque, Simone, Vinícius de Moraes, Milton Nascimento, Víctor Jara.

Su carrera abarcó más de 40 discos y giras por todo el mundo. Fue un frecuente visitante de Argentina donde subió a los escenarios con músicos nacionales en varias oportunidades. Uno de los conciertos más recordados es el que dio junto a Silvio Rodríguez en 1984, en plena fiesta por la recuperación de la democracia.

Canciones como "Años", "Yolanda" y "Yo pisaré las calles nuevamente" se convirtieron en emblemas que recorrieron la región. En 1988 obtuvo el premio a la mejor banda sonora en el Festival de Venecia por la música de "Un señor muy viejo con unas alas enormes", de Fernando Birri, basado en el cuento de Gabriel García Márquez, y por el que ganó el Premio Golden Osella. En 2005 le otorgaron el Premio Nacional de Música de Cuba. Otro de sus discos importante fue Querido Pablo. Se trata de un álbum que grabó con algunos de sus grandes amigos: Víctor Manuel, Ana Belén, Luis Eduardo Aute, Mercedes Sosa, entre otros. En 2002, editó Pablo Querido. Diecisiete años después con el que volvió a reunir a distintos artistas de distintos géneros, quienes trabajaron en colaboración.

Y son muchos los músicos que han colaborado con él: Silvio Rodríguez, Ana Belén, Fito Páez, Ricardo Arjona, Maná, Luís Represas, Joaquín Sabina, Caco Senante, Ismael Serrano, Joan Manuel Serrat, Los Van Van, Carlos Varela, Lilia Vera, Víctor Manuel y Javier Ruibal.

En 2015, recibió el Premio Grammy Latino a la Excelencia Musical.

A sus 79 años, Pablo Milanés murió en Madrid, dejando un inmeso vacío en la música popular latinoamericana.